Question

【題目】多發(fā)性骨軟骨瘤是一種罕見的骨骼異常疾病，可導致一系列的并發(fā)癥如疼痛、畸形、局部血管、神經等壓迫、骨折、惡變等，嚴重影響患者的生活質量。

（1）科研人員發(fā)現該病發(fā)生主要與Ext1基因有關，圖1為某患病家族的系譜圖，構建該系譜圖需要研究者調查______________等數據。如果Ⅱ-6不攜帶致病基因，該病為顯性遺傳病，Ⅲ-3和Ⅲ-4生一個正常孩子的概率是________。從基因型上分析Ⅲ-4為________。

（2）為揭示該病的治病機理，科研人員對該家庭成員進行DNA、RNA提取，設計EXT1基因特異引物，PCR特異性擴增、測序，結果發(fā)現EXT1基因第4外顯子存在缺失突變，導致患者只能合成402個氨基酸組成的截短型蛋白，而正常人EXT1編碼全長746氨基酸多肽，據此我們可以推斷該家庭患病的原因________________。Ⅲ-4體內EXT1基因有________種序列。

（3）為生育健康的孩子，Ⅲ-3和Ⅲ-4接受了胚胎移植前的________。大致過程：體外受精獲得受精卵，受精卵經______________發(fā)育成囊胚，以囊胚細胞的DNA為模板，PCR特異性擴增測序進行篩查。

（4）PCR過程中可能會因堿基對的________而發(fā)生基因突變，導致檢測結果與胚胎實際基因組成不符。SNP是由單個堿基變異所引起的DNA序列多樣性位點，在人類基因組中廣泛存在�？蒲腥藛T在對該家庭成員檢測致病基因的同時，檢測到一些SNP位點在患者和正常家庭成員不同，患者的SNP序列非常一致，說明減數分裂這些SNP位點和EXT1________________到配子。下圖為III-3和II-4減數分裂產生配子形成胚胎的過程。

注：表示染色體，A、G表示同一SNP位點上的不同堿基組成

請參照該圖，畫出胚胎2中SNP位點的堿基組成________，由上圖推測____________不能用于后續(xù)的胚胎移植。

（5）為確保獲得健康胚胎可以選取更多與致病基因___________分子標記位點進行檢測分析。

Answer 1

【答案】性別、性狀、親子關系、婚配關系、世代數 1/2 雜合子 EXT1基因第4外顯子發(fā)生堿基對缺失，導致轉錄mRNA起始密碼子到終止密碼子之間的距離縮短，減少了344個編碼氨基酸的密碼子。 2種 產前診斷 分裂和分化 增添、缺失、替換 共分離 胚胎1 位于同一染色體上的SNP位點（緊密連鎖不發(fā)生交換）

【解析】

根據題中譜系圖分析，如果Ⅱ-6不攜帶致病基因，若該病是X染色體隱性遺傳病，則Ⅱ-3號患病則Ⅲ-2號必患病，不符合；若該病是X染色體顯性遺傳病，則Ⅱ-5號患病則Ⅰ-2號必患病，不符合；若該病是常染色體隱性遺傳病，則Ⅱ-6必含致病基因，不符合，因此該病應為常染色體顯性遺傳病。設控制該病的基因為A、a，則Ⅰ-2號為aa、Ⅱ-5號為Aa、Ⅱ-6號為aa、Ⅲ-4號為Aa、Ⅲ-3號為aa。

（1）在調查遺傳病構建遺傳系譜時，需要研究者調查各世代關系個體的性別、性狀、親子關系、婚配關系、世代數等數據。若該病是X染色體顯性遺傳病，則Ⅱ-5號患病則Ⅰ-2號必患病，不符合；又因為存在女性患者，不符合伴Y遺傳，所以該病應為常染色體顯性遺傳病。設控制該病的基因為A、a，則Ⅰ-2號為aa、Ⅱ-5號為Aa、Ⅱ-6號為aa、Ⅲ-4號為Aa、Ⅲ-3號為aa，故從基因組成的角度可知Ⅲ-4是雜合子，Ⅲ-3和Ⅲ-4生一個正常孩子aa的概率是。

（2）根據題目信息，EXT1基因第4外顯子存在缺失突變，導致翻譯的蛋白質肽鏈變短，根據基因表達的過程，可推測該家庭患病的原因可能是：EXT1基因第4外顯子發(fā)生堿基對缺失，導致轉錄mRNA起始密碼子到終止密碼子之間的距離縮短，減少了344個編碼氨基酸的密碼子。由于Ⅲ-4號基因組成為雜合子，所以Ⅲ-4體內EXT1基因有2種序列。

（3）在進行胚胎移植時，為生育健康的孩子，接受胚胎移植前要進行產前診斷基因篩查。大致過程應該是體外受精獲得受精卵，經細胞分裂和分化發(fā)育成囊胚，以囊胚細胞的DNA為模板，PCR特異性擴增測序進行篩查。

（4）基因突變包括堿基對的增添、缺失、替換，故而PCR過程中可能發(fā)生基因突變，導致檢測結果與胚胎實際基因組成不符。科研人員在對該家庭成員檢測致病基因的同時，檢測到一些SNP位點在患者和正常家庭成員不同，患者的SNP序列非常一致，說明減數分裂這些SNP位點和EXT1共分離到配子。由圖2分析，胚胎1中SNP位點上堿基組成為A-A，說明Ⅲ-3產生的配子染色體SNP位點上堿基為A，Ⅲ-4產生的配子染色體SNP位點上堿基為A，故Ⅲ-4產生的組成胚胎2的配子染色體SNP位點上堿基為G，故胚胎2中SNP位點堿基組成為；由于患者的SNP序列非常一致，已知該病為常染色體顯性遺傳病，結合圖1分析，Ⅲ-4中SNP位點上堿基為G的染色體來自Ⅱ-6，應不含致病基因，Ⅲ-4中SNP位點上堿基為A的染色體應含致病基因，遺傳給胚胎1，則胚胎1必含致病基因，因此不能用于后續(xù)的胚胎移植。

（5）為確保獲得健康胚胎可以選取更多與致病基因位于同一染色體上的SNP位點進行檢測分析。